超越CD47：下一个癌症免疫疗法明星靶点——CD24浮出水面

问：正常情况下，免疫细胞中的巨噬细胞是如何对抗癌细胞的？

巨噬细胞作为人体先天免疫系统的重要组成部分，具有识别、吞噬并消灭异常细胞（包括癌细胞）的能力。在健康机体中，它们通过表面受体检测到癌细胞的“异常信号”，进而发起攻击。这一过程类似于身体内部的“巡逻兵”，随时清除可能威胁健康的目标。然而，癌细胞并非被动挨打，它们演化出了多种机制来逃避巨噬细胞的监视，其中最为关键的策略之一是释放“别吃我”信号。

问：什么是CD47？它在癌细胞免疫逃逸中扮演什么角色？

CD47是一种广泛表达于正常细胞表面的蛋白质，其通过与巨噬细胞表面的受体SIRPα结合，传递“别吃我”信号，从而避免健康细胞被误噬。然而，癌细胞狡猾地利用了这一机制：它们通过过表达CD47蛋白，伪装成正常细胞，使巨噬细胞无法识别其危险性。这一发现由斯坦福大学医学院的Irving L. Weissman团队等率先揭示，并推动了针对CD47的抗体药物研发。例如，临床试验显示，CD47抗体Hu5F9-G4联合利妥昔单抗对某些淋巴瘤患者具有显著疗效。

问：为什么仅仅阻断CD47有时并不能有效恢复巨噬细胞的抗癌功能？

尽管CD47抗体在部分癌症类型中表现出潜力，但临床研究显示，并非所有患者都对这类药物产生响应。Weissman教授指出，这表明癌细胞可能还存在其他未知的“别吃我”信号机制。如果癌细胞能在巨噬细胞密集的肿瘤微环境中持续生长，它们很可能通过多种分子途径抑制免疫攻击。这种冗余机制促使科学家继续寻找新的免疫检查点分子。

问：CD24是如何被发现的？它在癌细胞中有什么作用？

在2020年7月发表于《自然》杂志的一项研究中，Weissman团队首次证实CD24是另一种重要的“别吃我”信号蛋白。CD24（分化簇24）是一种高度糖基化的膜蛋白，此前已知它在炎症调节中通过与免疫细胞表面的Siglec-10受体相互作用抑制过度免疫反应。然而，该研究发现，在多种实体肿瘤（如卵巢癌和三阴性乳腺癌）中，CD24显著过表达，并且与肿瘤相关巨噬细胞上的Siglec-10结合，直接抑制巨噬细胞的吞噬功能。

问：CD24与CD47在作用机制上有何异同？

CD24和CD47均属于“别吃我”信号蛋白，但它们在癌症类型中的作用似乎具有互补性。例如，血液肿瘤（如白血病）对CD47阻断更敏感，而某些实体瘤（如卵巢癌）则高度依赖CD24信号。实验表明，在培养皿中将人类癌细胞与巨噬细胞共培养后，若使用抗体阻断CD24与Siglec-10的相互作用，巨噬细胞会迅速吞噬癌细胞。同样，在移植人类乳腺癌细胞的小鼠模型中，阻断CD24信号可显著抑制肿瘤生长并延长生存期。

问：针对CD24的疗法有哪些临床前景？

CD24-Siglec-10通路的发现为癌症免疫治疗提供了新靶点。尤其对于卵巢癌和三阴性乳腺癌这类目前治疗手段有限、预后较差的癌症类型，CD24抑制剂可能成为突破方向。Weissman教授表示，这类药物有望遵循与CD47抗体相似的开发路径：首先在临床前研究中验证安全性，进而推进至人体临床试验。需要注意的是，CD24在正常组织中也具有一定功能，因此药物设计需精确靶向肿瘤微环境，以避免潜在副作用。

问：这一发现对癌症免疫治疗的未来意味着什么？

CD24的揭示不仅拓宽了人们对肿瘤免疫逃逸机制的认知，也强调了对不同癌症类型需采取个体化治疗策略。联合靶向多个“别吃我”信号（如CD47和CD24）或许能更全面地激活巨噬细胞功能，改善患者响应率。此外，该研究也提醒科学界，先天免疫系统中可能还存在更多未知的免疫检查点，值得进一步探索。

总结

从CD47到CD24，科学家们逐步揭开了癌细胞如何通过“别吃我”信号逃避免疫攻击的面纱。这些发现不仅深化了对肿瘤微环境的理解，也为开发新一代免疫疗法提供了方向。随着研究的推进，未来患者有望迎来更多针对高危癌症的有效治疗选择。