S100A8/S100A9（钙卫蛋白）在癌症中的作用与研究进展

一、S100蛋白家族与S100A8/S100A9：它们是什么？

S100蛋白家族是一类低分子量的钙结合蛋白，广泛存在于脊椎动物中，最初在神经组织中发现。这类蛋白通常通过形成同源或异源二聚体来发挥生物学功能。每个S100蛋白单体含有两个EF-hand结构域，能够结合钙离子，并在钙信号导导中扮演重要角色。一旦与钙结合，蛋白质构象发生变化，进而暴露出与其他蛋白质相互作用的界面，参与诸如细胞增殖、分化、运动和凋亡等多种细胞过程。

S100A8和S100A9作为该家族的重要成员，通常共同形成异源二聚体（S100A8/A9），也被称为钙卫蛋白（calprotectin）。这两种基因位于人染色体1q21区域，该区域在多种癌症中常出现异常，提示其可能与肿瘤发生密切相关。S100A8和S100A9主要在中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞中高表达，尤其在中性粒细胞胞质中占比极高。近年来，研究人员发现它们在多种癌症中表达异常，不仅参与炎症和免疫调节，还在肿瘤的发生、发展及转移中发挥关键作用。

二、S100A8/S100A9如何参与“营养免疫”过程？

当病原体如细菌侵入人体时，免疫细胞会释放S100A8/A9异源二聚体。这一蛋白复合物能够通过螯合Zn²⁺、Mn²⁺等微量元素，剥夺病原体所需的必需营养，从而抑制微生物生长并促进其死亡。这种现象被称为“营养免疫”（nutritional immunity）。例如，在对抗金黄色葡萄球菌和幽门螺杆菌感染中，S100A8/A9显示出显著的抗菌活性。然而，其对幽门螺杆菌的具体作用机制仍待进一步研究。是否这种机制也间接影响肿瘤微环境中的免疫应答，是当前研究的热点之一。

三、S100A8/S100A9在炎症中扮演了怎样的双重角色？

炎症与癌症密切相关，而S100A8和S100A9在炎症过程中表现出双重作用。在炎症早期，它们作为促炎因子，通过激活NF-κB等信号通路，增强白细胞聚集和迁移，从而放大炎症反应。但随着炎症发展，高浓度的S100A8/A9却可能转而抑制过度炎症，减轻组织氧化损伤，并促进修复过程。这种动态平衡的失调，尤其是慢性炎症状态下S100A8/A9的持续高表达，为肿瘤提供了一个适宜的微环境，加速恶性转化进程。

四、S100A8/S100A9如何促进肿瘤的发生与发展？

肿瘤微环境（TME）在癌症进展中至关重要，而S100A8/A9被认为是连接慢性炎症与肿瘤发生的关键分子。在胃癌、乳腺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中，S100A8和S100A9的表达显著上调。它们通过与细胞表面受体（如RAGE）相互作用，激活下游信号通路（如MAPK和NF-κB），进而促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，并增强侵袭和迁移能力。

研究显示，利用RNA干扰技术抑制S100A8或S100A9表达后，肿瘤细胞的迁移和侵袭能力明显下降。此外，临床数据分析发现，S100A9的表达水平与胃癌TNM分期呈负相关，而与患者预后正相关，提示其可能作为判断疾病进展和预后的生物标志物。

五、S100A8/S100A9在癌症免疫治疗中有何潜力？

肿瘤相关免疫抑制是当前癌症治疗中的一大难题。髓源性抑制细胞（MDSCs）作为肿瘤微环境中的重要免疫抑制细胞，高表达S100A8/A9，并通过多种机制（如消耗半胱氨酸、释放活性氧物种）抑制T细胞功能，帮助肿瘤实现免疫逃逸。

近期研究表明，阻断S100A8/A9或其受体（如RAGE或TLR4），能够逆转MDSCs的免疫抑制功能，恢复T细胞的抗肿瘤活性。因此，靶向S100A8/A9信号轴已成为开发新型免疫疗法的重要方向。例如，针对S100A8/A9的单克隆抗体、小分子抑制剂或联合现有免疫检查点抑制剂的策略，正在临床前和早期临床研究中展现出潜力。

六、总结与展望：S100A8/S100A9研究的未来何在？

S100A8和S100A9作为多功能蛋白，在感染、炎症及癌症中均发挥重要作用。它们不仅参与天然免疫中的微量元素竞争机制，还通过调节炎症反应和肿瘤微环境，影响癌症的发生、发展与免疫逃逸。尤其值得注意的是，其在慢性炎症向癌症转化过程中的推动作用，为理解“炎症－癌症”转化提供了分子基础。

未来的研究应更加注重探索S100A8/A9在肿瘤免疫调控中的具体机制，并开发相应的靶向治疗策略。利用高通量技术筛选抑制S100A8/A9功能的化合物，或设计联合疗法以提高现有免疫治疗药物的疗效，将是重要研究方向。此外，基于血液或组织样本中S100A8/A9水平的检测，也有望成为预测癌症风险、监控治疗反应及判断预后的非侵入性生物标志物。

通过持续深入研究，S100A8/S100A9不仅有望成为癌症治疗的新靶点，也可能为肿瘤免疫学开辟新的治疗途径。