探索CEACAM5（CEA）：一个具有潜力的实体瘤免疫治疗新靶点

问：CEACAM5是什么？它在癌症研究中为何受到关注？

CEACAM5，通常被称为癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen, CEA），也被命名为CD66e，是一种广泛研究的肿瘤相关抗原。它属于CEACAM（癌胚抗原相关细胞粘附分子）家族，是通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜表面的糖蛋白。因其在多种恶性肿瘤中高度表达，而在正常成人组织中表达水平较低，CEA长期被视为一种重要的肿瘤生物标志物，尤其在结直肠癌诊断与疗效监测中广泛应用。近年来，随着免疫治疗的发展，CEA也逐渐成为CAR-T细胞疗法和抗体类药物研究的热点靶点。

问：CEACAM家族包括哪些成员？它们有何共同特点？

CEACAM家族包含12个已知成员（如CEACAM1、3-8、16、18-21），这些蛋白在结构上多数具有免疫球蛋白样结构域，广泛表达于多种正常组织与肿瘤组织中，不仅参与细胞间的识别与粘附，也在炎症反应、血管生成及肿瘤进展与转移中发挥重要作用。其中，CEACAM1、5、6和7的研究较为深入，它们尤其在肿瘤发生和发展过程中显示出重要的生物学和临床意义。

问：CEA的分子结构有何特征？

CEA的蛋白结构复杂而精巧。其氨基端（N端）包含一个免疫球蛋白可变样结构域（IgV），之后是三个结构类似的重叠单元，共包括六个免疫球蛋白恒定样结构域（IgC2），分别命名为A1、B1、A2、B2、A3、B3。值得注意的是，CEA通过GPI锚点附着于细胞膜，这意味着它本身不具备跨膜区，这一特征可能影响其信号转导机制及治疗抗体的设计策略。

问：CEA在正常人体内如何表达？

在正常成人组织中，CEA的表达水平较低且具有一定组织特异性。它主要存在于结肠、胃、舌、食管等黏膜上皮细胞表面，也可在乳腺、汗腺等组织中检测到微量表达。值得注意的是，CEA在胚胎发育期间表达较高，出生后则显著下降，“癌胚抗原”的名称正源于其在胚胎期与某些癌症中的重新高表达现象。

问：哪些肿瘤会高表达CEA？其临床意义是什么？

CEA在多种上皮源性肿瘤中呈现过表达，尤其在结直肠癌、胃癌、胰腺癌、非小细胞肺癌及乳腺癌中较为常见。因其在血清中的水平与肿瘤负荷、进展及预后密切相关，CEA检测被广泛用于结直肠癌的筛查、疗效评估及复发监测。值得注意的是，尽管CEA是一种广谱肿瘤标志物，其水平升高也可见于某些良性疾病（如炎症、肝硬化等），因此在临床解读时需结合影像学与病理学等其他信息综合判断。

问：以CEA为靶点的CAR-T细胞疗法目前进展如何？

近年来，CEA已成为实体瘤CAR-T疗法的重要研究方向。例如，中南大学湘雅医院团队曾报道成功应用靶向CEA的第三代CAR-T细胞治疗晚期肺癌患者，展示了初步的安全性与抗肿瘤效果。目前，全球多项针对CEA阳性实体瘤（如结直肠癌、胃癌、胰腺癌）的CAR-T临床研究正处于I/II期试验阶段。尽管病例数尚有限，且面临肿瘤微环境抑制、靶向非肿瘤毒性等挑战，这些早期探索为CEA导向的细胞治疗提供了有价值的临床依据。

问：除了CEA，还有哪些类似的实体瘤靶点？

间皮素（Mesothelin, MSLN）是另一个备受关注的广谱实体瘤靶点，其在恶性间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌等多种肿瘤中高表达，而在正常组织分布局限。例如，CAR-T先驱Carl June教授团队曾开展靶向间皮素的CAR-T治疗晚期胰腺癌的临床研究，部分患者显示疾病稳定甚至转移灶代谢活性显著下降。与CEA类似，MSLN因其在肿瘤中的特异性表达模式，成为抗体药物偶联物（ADC）、CAR-T及双特异性抗体等创新疗法开发的理想靶标。

问：CEA靶向治疗的未来发展方向是什么？

CEA作为一个研究历史悠久的肿瘤标志物，正焕发出新的研发活力。未来的研究将更聚焦于提高治疗安全性（如通过逻辑门控CAR设计减少对正常组织的脱靶效应）、克服肿瘤异质性和免疫抑制微环境，以及探索CEA抗体药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞衔接器（BiTE）等多元化的治疗模式。随着更多临床数据的积累和治疗策略的优化，CEA有望成为突破实体瘤免疫治疗瓶颈的关键靶点之一。