季度热销细胞因子大赏：IL-2！

 

IL-2简介

白介素2(IL-2)是一个含有133个氨基酸残基的蛋白，分子量为15.5kDa。IL-2由4个α螺旋核心和β片段组成，主要由抗原激活的Th1 CD4+T细胞产生，部分通过CD8+T细胞、NK细胞产生。

IL-2的受体主要表达在T细胞上，由IL-2Rα(CD25)、IL-2Rβ(CD122)、IL-2Rγ(CD132)三个亚基组成。

 

 

图1：IL-2受体结构示意图

 

IL-2对只含有IL-2Rα的受体亲和力低，对含有IL-2Rβ、IL-2Rγ两个亚基的亲和力中等，对含有IL-2Rα、IL-2Rβ、IL-2Rγ三个亚基的受体亲和力高。IL-2发挥功能的受体形式为两个亚基和三个亚基的形式。

中等亲和力的受体主要表达在NK细胞和CD8+T细胞上，低亲和力和高亲和力受体主要表达在激活的淋巴细胞表面。

从结合的机制来说，首先，IL-2与IL-2Rα相互作用，IL-2的构象改变进一步募集IL-2Rβ并与之作用，最后与IL-2Rγ结合形成高亲和力的受体。Treg细胞组成型表达高亲和力的IL-2受体，因此这类细胞对IL-2非常敏感。

IL-2的表达受多种转录因子调控包括AP-1、NFκB、NFAT。IL-2介导信号通路是通过IL-2βγ细胞质结构域与Janus家族酪氨酸激酶(JAK1和JAK3)相互作用产生，并激活下游三条主要的信号通路：STAT5信号通路、PI3K-AKT信号通路、丝裂原活化的蛋白激酶信号通路。

 

IL-2对T细胞分化的影响

 

 

图2：T细胞分化示意图

 

在抗原和细胞因子的作用下，初始T细胞可以分化成TH1、TH2、TH17、TH9、TFH、Treg、TFR(滤泡调节性)细胞。

TH1细胞

初始T细胞在APC(抗原呈递细胞)来源的IL-12或IFN-γ和上调的转录因子T-bet的诱导下向TH1细胞分化。IL-2可以诱导IFN-γ产生并且通过诱导IL-12Rβ2增加T细胞对IL-12的应答。同时，IL-2诱导的STAT5信号通路有助于Tbx21的表达，而Tbx2可以编码T-bet。

 

 

图3：IL-2对TH1细胞分化影响

 

IL-2通过影响BCL-6(B细胞淋巴瘤6蛋白)促进T细胞向TH1分化，抑制其向TFH分化。T-bet蛋白可以与BCL-6蛋白形成复合体，复合体抑制有助于TFH分化的基因行使功能，从而影响T细胞分化方向。除此之外，IL-2维持TH1中的糖酵解过程，在BCL-6表达高的情况下(IL-2低或不存在)，TH1糖酵解过程被抑制导致记忆T细胞向TFH分化。从以上来看，IL-2对维持TH1和TFH细胞平衡至关重要。

TH2细胞

CD4+T细胞向TH2细胞分化与细胞外寄生生物、过敏原、过敏性哮喘的免疫应答有关。IL-2可以诱导STAT5介导的IL-4Rα表达，启动细胞向TH2分化。

同时IL-2可以诱导IL4位点的表观遗传学变化，促进细胞向TH2分化，并且高表达IL-4、IL-5、IL-13。

 

图4：IL-2对TH2细胞分化影响

 

TH17细胞

TH17细胞有利于机体对细胞外细菌和真菌的免疫应答，同时与多种自我免疫疾病有关。TGFβ和IL-6起始细胞向TH17细胞分化。IL-6通过STAT3通路诱导RORγt表达，而RORγt是向TH17细胞胞分化的需要的转录因子。IL-2抑制细胞向TH17细胞分化，原理可能是IL-2抑制RORγt表达(STAT5通路)，抑制IL-6受体亚基的基因编码或者是STAT3和STAT5竞争性结合IL17a基因座。

TH9细胞

TGFβ和IL-4可以促进细胞向TH9细胞分化，TH9细胞和ILCs均可表达IL-9。IL-2对TH9细胞分化至关重要，并且是IL-9表达的关键诱导剂。TH9细胞分化由IL-2和IL-12竞争性控制。IL-2诱导的STAT5可以促进细胞向TH9细胞分化，而IL-12诱导的STAT3通路抑制细胞分化。

 

IL-2的应用

重组IL-2蛋白被FDA批准用于转移性肾细胞癌和晚期和色素瘤，但是严重的不良反应和免疫抑制Treg细胞的扩增限制了IL-2在癌症治疗方向更广泛的应用。

研究人员设计了一系列方法来降低不良反应比如超因子IL-2、ALKS 4230(IL-2和IL-2Rβ融合蛋白)等。

IL-2在实验室中主要有以下方向应用：

1.促进T细胞存活，增强T细胞的杀伤活性

2.促进NK细胞存活、激活和提高细胞活性

3.IL-2和IL-15联合应用促进NK细胞的增殖和活性，有利于NK细胞的激活

4.IL-2与对应抗体或药物亲和力或活性的研究

 

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Biological Activity:measured in a cell proliferation assay using CTLL-2 cells. EC50 < 2.0ng/ml.

 

除了IL-2重组蛋白，做T细胞激活实验更少不了T细胞激活抗体CD3和CD28。

初始的T细胞激活需要双重信号，一是通过TCR-CD3复合体传递抗原识别信号(第一信号，抗原特异性)；二是以CD28为主的T细胞表面受体分子，识别相应配体B7-1和B7-2，传递共刺激信号(非抗原特异性)。

没有第二信号，许多信号如IL-2的基因不发生转录激活，没有IL-2的作用，获得了抗原识别信号的T细胞不能进入增殖阶段，呈现无能状态，还可发生凋亡。

激活的T细胞开启转录因子的活化和转位，基因的转录激活、新分子的合成和表达、细胞因子的分泌、进入细胞周期、细胞亚群的分化和免疫记忆的形成等。

 

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