神经胶质细胞作为中枢神经系统的重要组成部分，其生态系统内的细胞间通讯在维持神经元功能完整性和大脑稳态中发挥核心作用。在阿尔茨海默病（AD）的病理进程中，β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积和 tau 蛋白异常磷酸化引发的神经退行性改变与神经胶质细胞的功能异常密切相关，但神经胶质细胞如何精确调控这两种病理蛋白的积累与清除机制，至今仍是神经科学领域亟待破解的关键科学问题。
近期，Swirski 和 Tanzi 团队在《Nature》发表的研究 “Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer’s disease”，通过多层次实验设计系统揭示了白细胞介素 - 3（IL-3）作为星形胶质细胞与小胶质细胞跨细胞通讯的关键分子，在调控小胶质细胞功能、抑制 AD 病理进展中的核心作用，为 AD 的靶向治疗提供了全新的理论依据和潜在干预靶点。
前期临床研究已发现 IL-3 水平与 AD 发病风险及疾病严重程度存在相关性，体外实验也提示 IL-3 可能参与神经退行性变的调控，但 IL-3 在 AD 病理进程中的具体作用及机制尚未明确。为验证 IL-3 的体内功能，研究团队构建了 IL-3 基因敲除（Il3⁻/⁻）与 5xFAD 小鼠的杂交模型（Il3⁻/⁻5xFAD），其中 5xFAD 小鼠因表达 5 个家族性 AD 相关突变基因，可稳定再现 Aβ 沉积和认知衰退等典型 AD 病理特征。
病理分析显示，与野生型 5xFAD 小鼠相比，Il3⁻/⁻5xFAD 小鼠皮质区 Aβ 聚集物数量显著增加，单个 Aβ 斑块的体积明显增大，可溶性与不溶性 Aβ 的总体水平均呈现统计学意义上的升高。行为学评估进一步证实，IL-3 缺失加剧了 AD 模型小鼠的认知功能损害：在 Y 迷宫实验中，Il3⁻/⁻5xFAD 小鼠的自发交替行为减少，提示短期记忆受损；Morris 水迷宫实验中，其定位航行潜伏期延长、目标象限停留时间缩短，空间学习与记忆保持能力显著下降。这些结果首次在体内证实 IL-3 对 AD 病理具有明确的保护作用，为后续机制研究奠定了重要基础。
为明确 IL-3 的组织来源，研究团队首先检测了野生型与 5xFAD 小鼠的血浆及脑脊液 IL-3 水平，发现两组小鼠血浆 IL-3 浓度无显著差异，但脑脊液中 IL-3 水平是血浆的 4 倍，提示 IL-3 可能在大脑局部合成。通过 CRISPR-Cas9 技术构建 IL-3 绿色荧光蛋白标记小鼠（Il3 GFPfl/fl），免疫荧光共定位实验显示，IL-3 与星形胶质细胞特异性标志物 GFAP 共定位，而与神经元、小胶质细胞等其他细胞标志物无共定位。进一步利用星形胶质细胞报告小鼠（Aldh1l1 GFP）验证发现，IL-3 仅在 ALDH1L1⁺星形胶质细胞中表达，且星形胶质细胞的激活状态或 IL-3 缺失均不影响星形胶质细胞的形态与分布，表明大脑中存在一个组成性分泌 IL-3 的星形胶质细胞亚群。
小胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫细胞，其功能状态受多种细胞因子调控。研究发现，5xFAD 小鼠小胶质细胞的 IL-3 受体 α 亚基（IL-3Rα）表达呈现年龄依赖性升高，且这种上调具有细胞特异性 —— 仅发生在小胶质细胞，而其他神经细胞无此变化。更重要的是，IL-3Rα⁺小胶质细胞与 Aβ 斑块区域高度重叠，提示 IL-3Rα 可能介导小胶质细胞对 Aβ 沉积的应答。通过对比野生型、Trem2⁻/⁻、5xFAD 和 Trem2⁻/⁻5xFAD 小鼠的小胶质细胞转录组，发现 IL-3Rα 的表达依赖于 TREM2（一种调控小胶质细胞吞噬功能的关键受体），且 IL-3Rα 高表达（IL-3Rαhi）小胶质细胞中 TREM2 及其接头蛋白 DAP12（Tyrobp）的表达水平显著高于 IL-3Rα 低表达（IL-3Rαlo）细胞，证实 IL-3Rα⁺小胶质细胞是一个 TREM2 依赖的活化亚群，可能通过 IL-3 信号增强免疫应答功能。
为探索 IL-3 信号在人类 AD 中的临床相关性，研究团队分析了 AD 患者与年龄匹配对照组的额叶皮质样本，发现 AD 患者脑组织中 IL-3 与星形胶质细胞共定位，且小胶质细胞 IL-3Rα 表达显著高于对照组，提示 IL-3/IL-3Rα 信号轴在人类 AD 病理中同样发挥作用。
进一步机制研究显示，IL-3 缺失不影响 5xFAD 小鼠小胶质细胞的数量与增殖能力，但显著改变其转录组特征：RNA 测序分析发现，Il3⁻/⁻5xFAD 小鼠小胶质细胞中与免疫反应、细胞迁移及形态重塑相关的基因表达显著下调，其中 Trem2、Tyrobp 等关键免疫调控基因的表达水平明显降低，证实 IL-3 信号可能通过 TREM2 下游通路调控小胶质细胞功能。活体成像实验进一步揭示，IL-3 缺失显著抑制小胶质细胞的运动能力与向 Aβ 斑块的趋化性 ——Il3⁻/⁻5xFAD 小鼠小胶质细胞的扩散速率降低，在 Aβ 斑块周围的聚集密度下降，导致小胶质细胞与 Aβ 的接触效率显著降低。这些结果表明，IL-3 通过重塑小胶质细胞的转录组与功能表型，促进其向病理区域募集并增强免疫应答，从而参与 Aβ 清除的调控。
为模拟人体 AD 微环境中 IL-3 对小胶质细胞运动的调控作用，研究团队建立了包含星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞的 3D 微流控培养系统。结果显示，在 AD 模型的三元培养体系中添加 IL-3 可显著促进小胶质细胞向含 Aβ 和 p-tau 的中心腔迁移，证实 IL-3 对人小胶质细胞具有直接的趋化作用。
在体内干预实验中，通过星形胶质细胞特异性敲除 IL-3 的 5xFAD 小鼠模型，发现星形胶质细胞来源的 IL-3 缺失导致脑脊液 IL-3 水平下降 75%，伴随 Aβ 沉积增加、小胶质细胞 Apoe 等吞噬相关因子表达降低及斑块周围聚集减少，进一步验证星形胶质细胞来源的 IL-3 在 AD 保护中的关键作用。更重要的是，向 5xFAD 小鼠皮质立体定向注射重组 IL-3（rIL-3）可快速动员小胶质细胞向 Aβ 斑块聚集，增加小胶质细胞与 Aβ 的结合效率，并显著改善小鼠的认知功能，为 IL-3 的治疗应用提供了直接实验证据。
本研究系统阐明了 IL-3 作为星形胶质细胞 - 小胶质细胞串扰的关键介质，通过调控小胶质细胞的活化、迁移与功能表型，在 AD 病理进程中发挥保护作用的分子机制。研究证实：星形胶质细胞组成性分泌的 IL-3，通过与小胶质细胞表面 IL-3Rα 结合，激活 TREM2 依赖的信号通路，促进小胶质细胞向 Aβ 斑块募集并增强其清除能力，最终减轻 AD 模型小鼠的病理损伤与认知障碍。
这一发现为 AD 的病理机制研究提供了新视角 —— 神经胶质细胞间的细胞因子通讯可能是调控 AD 病理进展的关键环节。鉴于抗 Aβ、抗 tau 等传统治疗策略的屡屡失败，靶向 IL-3 信号轴的治疗方法有望成为 AD 干预的新方向。未来研究需进一步探索 IL-3 在不同 AD 阶段的作用差异、与其他细胞因子的交叉调控机制，以及 IL-3 治疗的安全性与长期效应，为推动 IL-3 从基础研究向临床转化奠定基础。同时，开发特异性增强星形胶质细胞 IL-3 分泌或小胶质细胞 IL-3Rα 信号的药物，可能为 AD 的精准治疗提供新的突破口。
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