白细胞介素 - 22（IL-22）于 2000 年被发现，是 IL-10 细胞因子家族中一个独特的成员。人类 IL-22 基因编码一种含 179 个氨基酸的前体蛋白，经过翻译后加工，切割掉 33 个氨基酸的信号肽后，产生含 146 个氨基酸的成熟分泌形式。在结构上，IL-22 采用 II 类细胞因子共有的特征性四螺旋束拓扑结构，其独特的空间构象决定了其受体结合特异性。
功能性 IL-22 受体由 IL-22R1 和 IL-10R2 亚基形成异二聚体复合物。值得注意的是，IL-22R1 还作为其他 IL-10 家族细胞因子（包括 IL-20 和 IL-24）的受体成分发挥双重作用。此外，存在一种称为 IL-22 结合蛋白（IL-22BP）的可溶性诱饵受体，它与膜结合受体竞争结合 IL-22，从而调节其生物学活性。配体结合后，受体复合物主要通过 JAK1 介导的磷酸化和随后的 STAT3 激活启动细胞内信号传导，不过在特定条件下也有涉及 STAT1 和 STAT5 的替代通路被报道。
CD4⁺辅助性 T 细胞亚群是适应性免疫中 IL-22 的主要来源。Th1 细胞在 IL-12 刺激下产生 IL-22，而 Th17 细胞在 IL-6 和 IL-23 激活时会同时分泌 IL-22 和 IL-17。Th22 细胞的发现 —— 这是一种专门分泌 IL-22 但不伴随分泌 IFN-γ、IL-4 或 IL-17 的亚群 —— 凸显了产生 IL-22 的淋巴细胞的多样性。其他 T 细胞群体，包括 CD8⁺细胞毒性 T 细胞、γδ T 细胞和自然杀伤 T（NKT）细胞，也参与 IL-22 的产生，特别是在 IL-23 刺激下。
3 组先天性淋巴细胞（ILC3s）是 IL-22 的重要先天性来源，尤其是在黏膜表面。这些组织驻留淋巴细胞通过模式识别受体和细胞因子信号（特别是 IL-23）快速响应环境信号，提供早期 IL-22 产生，桥接先天性和适应性免疫。芳香烃受体（AhR）作为 ILC3s 和 Th22 细胞中 IL-22 表达的主要转录调节因子，将环境感知与细胞因子产生联系起来。
与大多数主要靶向免疫细胞的白细胞介素不同，IL-22 主要对全身的上皮组织发挥作用。在皮肤、肠道和呼吸道上皮中，IL-22 诱导：
- 抗菌肽（β- 防御素 2/3、S100 蛋白、脂质运载蛋白 2）
- 基质金属蛋白酶（MMP1、MMP3）
- 吸引中性粒细胞的趋化因子（CXCL1、CXCL5、CXCL8）
- 黏蛋白产生（肠道和呼吸道上皮中的 MUC1）
- 促进增殖的因子（细胞周期蛋白 D1、CDK4）
同时，IL-22 抑制角质形成细胞中的终末分化标志物（角蛋白 1/10、前丝聚蛋白、 involucrin），显示出其调节上皮生物学的独特能力。
在肝组织中，IL-22 通过多种保护机制发挥作用：
上调抗凋亡蛋白（BCL-2、BCL-XL、MCL1）
诱导急性期反应物（触珠蛋白、血清淀粉样蛋白 A）
通过细胞周期调节因子刺激肝细胞增殖
增强抗氧化防御以对抗氧化应激
促进肝干细胞的维持和分化
这些协同作用使 IL-22 成为各种损伤后肝脏稳态和修复的关键介质。
在银屑病病变中，来自浸润的 Th17/Th22 细胞和 ILCs 的 IL-22 通过多种对角质形成细胞的作用驱动疾病病理：
- 通过抑制分化导致表皮增生（棘层肥厚）
- 角质形成异常导致角化不全
- 通过趋化因子诱导招募中性粒细胞
- 通过 MMP 产生进行组织重塑
- 通过 IL-20 诱导放大炎症
IL-22 在银屑病发病机制中的核心地位使其成为有吸引力的治疗靶点，多种 IL-22 中和方法正在临床前开发中。
尽管炎症性肠病（IBD）患者的 IL-22 水平升高，但黏膜愈合受损仍然存在。这种明显的悖论可能反映：
- IL-22BP 的反调节限制了有生物活性的 IL-22
- 慢性炎症中的上皮抵抗机制
- 不同产生 IL-22 的细胞亚群的相反作用
- 受体表达模式的组织特异性变化
理解这些复杂性对于开发有效的基于 IL-22 的 IBD 疗法至关重要。
对于 IL-22 过度活跃致病的情况（如银屑病），存在多个干预点：
- 用单克隆抗体直接中和 IL-22
- 施用 IL-22BP 作为天然拮抗剂
- 阻断 IL-22R1 信号传导
- 抑制上游调节因子（AhR 拮抗剂）
- 调节产生 IL-22 的细胞的募集
IL-22R1 的限制性表达模式为实现组织特异性作用和有限的全身免疫调节提供了可能。
在需要上皮保护 / 再生的情况下（如黏膜损伤、肝脏疾病），治疗策略包括：
- 施用重组 IL-22
- 抑制 IL-22BP 以增强内源性 IL-22 活性
- 药理学诱导保护性产生 IL-22 的细胞
- 与组织特异性生长因子联合使用
正在进行的临床试验正在评估这些方法在各种疾病情况下的安全性和有效性。
尽管取得了显著进展，但关于 IL-22 生物学仍存在关键问题：
- 其组织特异性多效性作用的决定因素
- IL-22/IL-22BP 调节轴的潜在机制
- IL-22 在肿瘤微环境调节中的作用
- 与其他细胞因子系统的潜在交叉对话
- 治疗性调节的长期后果
解决这些问题将需要整合上皮 - 免疫相互作用的先进模型系统和人类转化研究。开发更特异的药理学工具和生物标志物对于在各种临床环境中充分发挥 IL-22 通路调节的治疗潜力至关重要。
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