“魔法子弹”2.0！ADC四重进化，精准爆燃癌细胞

一、研究背景  

 

2022 年全球新发癌症病例近 2,000 万，死亡 970 万。传统化疗缺乏靶向性，单抗药物则因细胞毒性不足或耐药而受限。ADC 通过“抗体-连接子-细胞毒载荷”三位一体设计，兼具靶向性与杀伤强度，已成为肿瘤精准治疗的重要支柱。截至 2024 年，全球共批准 15 款 ADC（血液肿瘤 7 款、实体瘤 8 款），另有 400 余款在研，其中 24 项进入 III 期临床。

 

二、ADC 的四代技术演进  

 

 

1. 第一代（2000 年）：鼠源抗体 + 酸敏感腙键 + 卡利奇霉素（如吉妥单抗）。免疫原性高、连接子不稳定，2010 年撤市后 2017 年减量方案重新上市。  
2. 第二代：人源化/全人源抗体 + 可裂解二肽键（Val-Cit）或不可裂解硫醚键 + 更强载荷（MMAE、DM1）。代表：恩美曲妥珠单抗（T-DM1）。  
3. 第三代：定点偶联技术（DAR 2–4）、亲水性 PEG 化连接子，降低聚集、延长半衰期。代表：恩福单抗（EV）。  
4. 第四代：高 DAR（7–8）、跨膜扩散载荷（DXd、SN-38）实现旁观者效应；双抗（双表位/双靶点）ADC 进入临床。代表：曲妥珠-德鲁斯替康（T-DXd）、ZW49、BL-B01D1。

 

三、核心组成与作用机制 

 

核心组成：

 

1. 抗体：IgG1 占已上市产品 86.7%（13/15），因其 ADCC/CDC 强、半衰期长；IgG4 用于需弱效应功能的场景（如吉妥单抗）。  
2. 连接子：  

• 可裂解 73.3%（11/15），其中酶裂解 Val-Cit / Gly-Gly-Phe-Gly 最常见；  
• 不可裂解 26.7%，血浆稳定但无旁观者效应。  

3. 载荷：  

• 微管抑制剂（MMAE/MMAF、DM1/DM4）占已上市 53.3%；  
• DNA 损伤剂（卡利奇霉素、PBD）20%；  
• TOP1 抑制剂（DXd、SN-38）13.3%，III 期项目占比升至 45.8%；  
• 新型载荷：免疫激动剂（TLR7/8、STING）、RNA 聚合酶 II 抑制剂（α-鹅膏蕈素）、光敏剂（IRDye700DX）。

 

ADC 抗肿瘤作用的不同机制：

  

 

1. ADC 的核心机制：ADC 的细胞毒作用通过一系列连续过程实现——与细胞表面抗原结合、ADC-抗原复合物经内吞作用内化、溶酶体降解、细胞毒药物释放至胞质，最终对靶细胞产生细胞毒效应。  
2. ADC 的旁观者效应：部分药物可能释放到胞外环境，随后被邻近细胞（包括耐药或非靶细胞）摄取。  
3. ADC 保留 mAb 活性：ADC 中的 mAb 保留其原有功能——干扰靶点功能、抑制下游信号通路并诱导凋亡。  
4. ADC 的抗肿瘤免疫效应：ADC 的 mAb 可与免疫效应细胞相互作用，触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）。

 

四、关键靶点全景  

 

血液瘤：CD33、CD30、CD22、CD79b、BCMA、CD19  

实体瘤：HER2（3 款上市 + 8 款 III 期）、TROP2、EGFR、Nectin-4、TF、FRα、CD19。  

非内吞靶点（CD20、CAIX、FAP）正在探索，有望突破传统内吞依赖限制。

 

 

五、临床转化与代表性数据

 

• 吉妥单抗：低剂量分次方案使老年 AML 患者 OS 显著延长（AML-19 研究）。  
• 维布妥昔单抗：联合 AVD 一线治疗 cHL，2 年 PFS 97.3% vs 92.6%。  
• 伊珠单抗：R/R B-ALL CR 率 81%，桥接移植后 1 年 PFS 89%。  
• T-DM1：KATHERINE 试验中，术后辅助治疗 3 年无浸润生存 88.3% vs 77%。  
• T-DXd：DESTINY-Breast03 中位 PFS 16.4 vs 6.9 个月；DESTINY-Breast04 证实对 HER2-low 人群获益。  
• 戈沙妥珠单抗：III 期 ASCENT 研究 mPFS 5.6 vs 1.7 个月，OS 12.1 vs 6.7 个月。  
• EV-301/302：既往含铂化疗+免疫经治 mUC，EV+帕博利珠单抗一线 mOS 31.5 vs 16.1 个月。  
• 米拉妥珠单抗：SORAYA 研究 FRα 高表达 PROC ORR 32.4%，mDOR 6.9 个月。  
• 光免疫疗法 Cetuximab sarotalocan：HNSCC CR 40%，mDOR 9.4 个月，且可激活全身免疫。

 

六、未来方向  

 

• 双特异/多特异 ADC：同步靶向 HER2×HER3、EGFR×cMet 等，降低逃逸。  
• 免疫刺激性 ADC：载荷为 TLR、STING 激动剂，实现“冷”肿瘤免疫微环境重塑。  
• 非肿瘤领域：自身免疫、慢性感染、阿尔茨海默病等，需突破血脑屏障递送。  
• 个体化策略：基于靶点表达水平、基因突变及药代动力学模型的精准给药。

 

ADC 经过四代技术革新，已从“概念验证”走向“临床基石”。通过抗体工程、连接子-载荷创新、偶联工艺升级及联合治疗模式，ADC 正不断拓宽肿瘤治疗边界，并向非肿瘤疾病延伸。未来 5–10 年，高 DAR 精准偶联、双特异载荷及免疫协同策略有望将 ADC 推向“泛肿瘤、泛疾病”精准治疗新时代。

 

 

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