白细胞介素 - 1β 在肿瘤免疫调控中的双重作用及其治疗潜力

浏览次数：64

在肿瘤免疫学领域，炎症与免疫应答的复杂调控网络一直是研究热点。白细胞介素 - 1β（IL-1β）作为一种关键的促炎细胞因子，在免疫系统与肿瘤微环境的相互作用中扮演着 "双面间谍" 的角色。一方面，IL-1β 通过诱导急性炎症反应激活抗肿瘤免疫机制，直接或间接杀伤癌细胞；另一方面，在特定条件下，它又可能通过促进血管生成、肿瘤细胞增殖等途径加速肿瘤进展。这种功能的双重性使其成为肿瘤免疫治疗研究中极具争议又充满潜力的靶点。

最新进展
产品信息

白细胞介素 - 1β 在肿瘤免疫调控中的双重作用及其治疗潜力

引言

一、IL-1β 的分子特征与信号传导机制

IL-1β 是 IL-1 家族的重要成员，作为一种典型的促炎细胞因子，在先天性免疫和适应性免疫应答的启动与调节中发挥核心作用。与大多数分泌蛋白不同，IL-1β 最初以无活性的前体形式（Pro-IL-1β）合成，其成熟过程依赖于炎症小体（inflammasome）的激活。炎症小体是一类由胞内模式识别受体（PRRs）、衔接蛋白 ASC 和效应蛋白胱天蛋白酶 - 1（caspase-1）组成的多蛋白复合物，能够感知病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。当细胞受到感染、组织损伤或其他形式的细胞应激时，炎症小体被激活，caspase-1 发生自切割而活化，进而将 Pro-IL-1β 切割为具有生物活性的成熟 IL-1β。

多种细胞类型均可产生和释放 IL-1β，其中巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞是主要的分泌细胞。此外，中性粒细胞、滑膜细胞、内皮细胞等在特定刺激下也能合成 IL-1β。这些细胞在接收到外界刺激信号后，通过复杂的调控机制启动 IL-1β 的表达与分泌过程。成熟的 IL-1β 被释放到细胞外空间后，通过与靶细胞表面的特异性受体结合发挥生物学效应。IL-1β 的受体系统由 IL-1 受体 I 型（IL-1RI）、IL-1 受体辅助蛋白（IL-1RAcP）和 IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）组成。IL-1β 首先与 IL-1RI 高亲和力结合，随后招募 IL-1RAcP 形成功能性受体复合物，而 IL-1Ra 则通过竞争性结合 IL-1RI 抑制 IL-1β 的信号传导，构成精细的负反馈调节机制。

IL-1β 与受体结合后，通过一系列胞内信号分子的级联反应传递信号。其主要的信号传导途径包括核因子 -κB（NF-κB）通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等。在 NF-κB 通路中，受体复合物的形成会激活下游的髓样分化因子 88（MyD88）、IL-1 受体相关激酶（IRAKs）和肿瘤坏死因子受体相关因子 6（TRAF6）等分子，进而激活 IκB 激酶（IKK）复合物。IKK 复合物磷酸化 IκB 蛋白，使其与 NF-κB 分离并被降解，释放的 NF-κB 转录因子进入细胞核，启动多种炎症介质和免疫调节分子的表达。MAPK 通路的激活则通过磷酸化 p38、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和细胞外信号调节激酶（ERK）等分子，进一步调控炎症反应相关基因的表达。这些信号通路的协同作用共同介导了 IL-1β 诱导的炎症反应和免疫激活效应。

二、IL-1β 在肿瘤微环境中的双重作用

肿瘤微环境是一个由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞以及细胞外基质等组成的复杂生态系统，炎症在其中扮演着重要角色。IL-1β 作为关键的炎症介质，在肿瘤微环境中表现出显著的功能双重性，既可以通过激活抗肿瘤免疫应答发挥抑癌作用，也可能通过促进肿瘤进展相关的生物学过程发挥促癌作用。

在抗肿瘤免疫方面，IL-1β 能够通过多种机制诱导急性炎症反应以杀伤癌细胞。急性炎症反应可招募大量免疫细胞浸润到肿瘤组织，包括中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和 T 细胞等。IL-1β 可直接激活树突状细胞，促进其成熟和抗原呈递能力，增强 T 细胞的活化和增殖，从而启动特异性抗肿瘤免疫应答。研究表明，IL-1β 处理可显著提高树突状细胞表面共刺激分子（如 CD80、CD86）的表达水平，并促进其分泌 IL-12 等促炎细胞因子，进而增强细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。此外，IL-1β 还可激活自然杀伤（NK）细胞和自然杀伤 T（NKT）细胞，增强其细胞毒性活性，直接发挥抗肿瘤作用。

然而，在慢性炎症条件下，IL-1β 又可能通过多种途径促进肿瘤进展。IL-1β 可诱导肿瘤微环境中血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）等因子的表达，促进肿瘤血管生成和基质重塑，为肿瘤细胞的生长和转移提供营养支持和通道。同时，IL-1β 还可直接作用于肿瘤细胞，通过激活 NF-κB 等信号通路促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移能力。在某些肿瘤类型中，IL-1β 还可通过诱导上皮 - 间质转化（EMT）增强肿瘤细胞的干细胞特性和耐药性，导致肿瘤治疗难度增加。此外，IL-1β 还可能通过抑制抗肿瘤免疫应答促进肿瘤进展，例如诱导调节性 T 细胞（Treg）的分化和功能，抑制效应 T 细胞的活性，从而形成免疫抑制性微环境。

IL-1β 在肿瘤微环境中功能的双重性受到多种因素的调控，包括局部 IL-1β 的浓度、持续时间、肿瘤类型以及微环境中其他细胞因子和免疫细胞的组成等。在急性炎症阶段，适度的 IL-1β 释放能够有效激活抗肿瘤免疫；而在慢性炎症状态下，持续高浓度的 IL-1β 则可能促进肿瘤进展。深入理解 IL-1β 在不同肿瘤微环境条件下的作用机制，对于开发靶向 IL-1β 的肿瘤治疗策略至关重要。

三、IL-1β 诱导 Th9 细胞分化的机制及其抗肿瘤潜力

辅助性 T 细胞（Th 细胞）的分化与功能调控是适应性免疫应答的关键环节，不同亚型的 Th 细胞在肿瘤免疫中发挥着不同的作用。近年来，Th9 细胞作为一种新发现的 Th 细胞亚型，因其强大的抗肿瘤活性而受到广泛关注。Th9 细胞主要通过分泌 IL-9 发挥生物学功能，在多种肿瘤模型中均表现出显著的抗肿瘤效应。研究发现，IL-1β 在 Th9 细胞的分化调控中发挥着独特而重要的作用，为肿瘤免疫治疗提供了新的思路。

经典的 Th9 细胞分化模型认为，在 IL-4 和转化生长因子 -β（TGF-β）的共同作用下，初始 CD4⁺ T 细胞可分化为 Th9 细胞。然而，近年来的研究揭示了 IL-1β 在 Th9 细胞分化中的关键作用，发现 IL-1β 可以替代 TGF-β 诱导具有更强抗肿瘤活性的 Th9 细胞亚群。在 IL-4 和 IL-1β 的联合刺激下，初始 CD4⁺ T 细胞能够更有效地分化为产生 IL-9 的 Th9 细胞，与 IL-4+TGF-β 诱导的经典 Th9 细胞相比，IL-4+IL-1β 诱导的 Th9 细胞表现出独特的基因表达谱，尤其是高表达与细胞毒性 T 效应细胞相关的基因，如颗粒酶 B、穿孔素等，使其具有更强大的直接肿瘤杀伤能力。

IL-1β 诱导 Th9 细胞分化的分子机制涉及多个信号通路和转录因子的协同调控。IL-1β 通过与 Th 细胞表面的 IL-1RI 结合，激活下游的 NF-κB 信号通路，NF-κB 家族成员（如 p65）进入细胞核后，可直接结合到 IL-9 基因启动子区域，促进 IL-9 的转录表达。同时，IL-1β 还可通过激活 MAPK 通路，增强转录因子 PU.1 的活性，PU.1 作为 Th9 细胞分化的关键转录因子，能够与 IL-9 基因启动子结合并促进其表达。此外，IL-1β 还可通过抑制 B 细胞淋巴瘤 6（BCL6）的表达来促进 Th9 细胞分化。BCL6 是一种已知的 Th9 细胞分化抑制因子，IL-1β 通过下调 BCL6 的表达，解除其对 IL-9 基因转录的抑制作用，从而促进 Th9 细胞的分化。

在 IL-2 信号受限的条件下，IL-1β 对 Th9 细胞分化的调控作用更为凸显。IL-2 是 Th9 细胞分化所必需的细胞因子，它通过激活 STAT5 信号通路促进 Th9 细胞的分化和存活。然而，在肿瘤微环境中，IL-2 的水平往往较低，限制了 Th9 细胞的分化。研究发现，IL-1β 能够使 Th9 细胞对低水平的 IL-2 更加敏感，从而在 IL-2 不足的情况下仍然能够有效诱导 Th9 细胞分化。这种作用主要通过 IL-1β 抑制 BCL6 的活性来实现，BCL6 不仅直接抑制 IL-9 的表达，还可抑制 IL-2 受体的表达，IL-1β 通过下调 BCL6，增加 IL-2 受体的表达水平，增强 Th 细胞对 IL-2 的敏感性，进而促进 Th9 细胞的分化。与其他能够激活 NF-κB 信号通路的细胞因子相比，IL-1β 是唯一能够在 IL-2 受限条件下有效挽救 Th9 细胞分化的因子，这一特性使其在肿瘤微环境中具有特殊的优势。

IL-1β 诱导的 Th9 细胞通过多种机制发挥抗肿瘤作用。首先，Th9 细胞分泌的 IL-9 能够直接作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。其次，IL-9 可以促进肥大细胞的招募和活化，肥大细胞释放的细胞因子和趋化因子能够进一步招募和激活其他免疫细胞，如 NK 细胞、CTL 等，增强抗肿瘤免疫应答。此外，IL-1β 诱导的 Th9 细胞高表达颗粒酶 B 和穿孔素，能够直接识别并杀伤肿瘤细胞。同时，Th9 细胞还可通过增强树突状细胞的抗原呈递功能，促进 CTL 的活化和增殖，放大抗肿瘤免疫效应。这些多重作用机制使得 IL-1β 诱导的 Th9 细胞成为肿瘤免疫治疗中极具潜力的效应细胞。

四、IL-1β 在肿瘤细胞治疗中的应用前景与挑战

基于 IL-1β 在诱导 Th9 细胞分化及抗肿瘤免疫中的关键作用，靶向 IL-1β 的肿瘤细胞治疗策略展现出广阔的应用前景。目前，基于 IL-1β 的细胞治疗研究主要集中在优化 Th9 细胞的体外诱导方案，以获得具有更强抗肿瘤活性的 Th9 细胞，用于过继性细胞免疫治疗。通过在体外培养体系中添加 IL-1β 和 IL-4，可诱导大量具有高活性的 Th9 细胞，将这些细胞回输到肿瘤患者体内，有望增强抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤生长。

在临床前研究中，IL-1β 诱导的 Th9 细胞过继治疗在多种肿瘤模型中取得了显著的抗肿瘤效果。在黑色素瘤模型中，IL-1β+IL-4 诱导的 Th9 细胞过继治疗能够显著抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠的生存期，与传统的 Th9 细胞相比，其治疗效果更为显著。在乳腺癌模型中，IL-1β 诱导的 Th9 细胞能够有效浸润到肿瘤组织，通过分泌 IL-9 和细胞毒性分子，直接杀伤肿瘤细胞并激活内源性免疫应答。这些研究结果为 IL-1β 在肿瘤细胞治疗中的应用提供了有力的实验依据。

然而，将 IL-1β 相关的细胞治疗策略应用于临床仍面临诸多挑战。首先，IL-1β 的促炎特性可能导致严重的毒副作用，如全身性炎症反应综合征、自身免疫性疾病等。在 Th9 细胞的体外诱导过程中，如何精确调控 IL-1β 的浓度和作用时间，以获得最佳的抗肿瘤活性同时避免过度炎症反应，是需要解决的关键问题。其次，肿瘤微环境的复杂性可能影响 IL-1β 诱导的 Th9 细胞的存活和功能。肿瘤微环境中的免疫抑制因子（如 IL-10、TGF-β）、代谢产物（如乳酸）等可能抑制 Th9 细胞的活性，降低治疗效果。因此，开发联合治疗策略，如同时阻断免疫检查点分子（如 PD-1/PD-L1）或改善肿瘤微环境的代谢状态，可能增强 IL-1β 诱导的 Th9 细胞治疗效果。

此外，IL-1β 在肿瘤微环境中的双重作用也增加了其临床应用的复杂性。如何利用 IL-1β 的抗肿瘤作用同时避免其促肿瘤效应，需要更深入的研究来阐明 IL-1β 在不同肿瘤类型和不同疾病阶段的具体作用机制。开发靶向 IL-1β 的特异性抑制剂或激动剂，实现对 IL-1β 功能的精准调控，可能是未来的研究方向。例如，可设计仅在肿瘤局部发挥作用的 IL-1β 激动剂，或开发能够选择性激活抗肿瘤相关信号通路的 IL-1β 类似物。

五、结论与展望

IL-1β 作为一种关键的促炎细胞因子，在肿瘤免疫调控中表现出复杂的双重作用，既是诱导急性炎症反应杀伤癌细胞的 "利刃"，又可能在慢性炎症条件下成为促进肿瘤进展的 "帮凶"。其在 Th9 细胞分化中的独特调控作用为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点和策略，尤其是 IL-1β 诱导的具有高细胞毒性的 Th9 细胞亚群，展现出巨大的抗肿瘤治疗潜力。深入理解 IL-1β 的信号传导机制、在肿瘤微环境中的双重作用及其对 Th9 细胞分化的调控机制，对于开发安全有效的靶向 IL-1β 的肿瘤治疗策略至关重要。

未来的研究应聚焦于以下几个方面：一是进一步阐明 IL-1β 在不同肿瘤类型和微环境条件下的作用机制，明确其发挥促肿瘤或抗肿瘤作用的关键调控因素；二是优化 IL-1β 诱导 Th9 细胞分化的体外培养体系，提高 Th9 细胞的产量和抗肿瘤活性，并深入研究其在体内的迁移、存活和功能维持机制；三是开发精准调控 IL-1β 功能的策略，如肿瘤微环境响应性的 IL-1β 递送系统，实现 IL-1β 的局部精准激活，减少全身性毒副作用；四是探索 IL-1β 相关疗法与其他免疫治疗策略（如免疫检查点抑制剂、CAR-T 细胞治疗等）的联合应用，通过协同作用增强抗肿瘤效果。

随着对 IL-1β 在肿瘤免疫中作用的深入认识和相关技术的不断发展，相信基于 IL-1β 的肿瘤免疫治疗策略将不断完善，为肿瘤患者提供更加有效、安全的治疗选择，推动肿瘤免疫治疗领域的进一步发展。

优爱蛋白（UA Bio）,重组蛋白专家

优爱蛋白专注于提供药物研发、细胞治疗、基因治疗、基础科研所需各种蛋白类试剂原材料和服务，包括药物靶点蛋白、免疫检查点蛋白、细胞因子、工具酶、蛋白定制表达、全长跨膜蛋白开发等。优爱致力于为客户提供优质的产品和专业服务，打造具有国际竞争力的高新技术企业。

买抗体（国产）找优爱 www.ua-bio.com | 团队15年抗体开发经验

南京优爱生物科技研发有限公司邮箱：order@ua-bio.com 热线：0571-87565022

查看更多产品

产品信息