拉敌入局，断其生路：RIPTAC如何让肿瘤细胞“自断一臂”

RIPTAC（调节诱导接近靶向嵌合体）是一类异双功能小分子，由三部分组成：一端为肿瘤特异性靶蛋白（Target Protein，TP）结合配体，另一端为泛表达的细胞生存必需蛋白（Effector Protein，EP）结合配体，二者通过化学连接子连接。RIPTAC进入细胞后，与TP和EP同时结合，形成稳定的“TP-RIPTAC-EP”三元复合物，将TP与EP强制拉近并锁定。该复合物通过在空间上阻断EP的生理功能，导致表达TP的肿瘤细胞因必需功能丧失而选择性死亡。

doi： 10.1016/j.drudis.2023.103774

尽管RIPTAC与PROTAC在分子结构上同为异双功能嵌合体，但两者的作用机制截然不同：

特征	PROTAC	RIPTAC
作用方式	诱导靶蛋白与E3连接酶接近 → 靶蛋白泛素化 → 蛋白酶体降解	诱导TP与EP接近 → EP空间阻断 → 功能丧失
对靶点的要求	需要可被降解	仅需可被结合，无需降解
对效应蛋白的要求	E3连接酶（起催化作用）	细胞生存必需蛋白
耐药风险	蛋白酶体突变、E3连接酶功能异常	外排泵上调、TP表达下降等经典耐药机制

与PROTAC的“降解驱动”不同，RIPTAC是“功能阻断驱动”，无需依赖E3泛素连接酶，从原理上规避了PROTAC常见的蛋白酶体代偿性激活、靶蛋白突变耐药等问题。

药物研发：靶向AR、ER、突变型p53等肿瘤特异性靶点的RIPTAC分子筛选与活性评价；基于TR-FRET等技术评价三元复合物形成活性。

肿瘤耐药性治疗：适用于对AR通路抑制剂、CDK4/6抑制剂、内分泌治疗耐药的患者群体。

作用机制研究：研究RIPTAC诱导的效应蛋白功能抑制及肿瘤选择性杀伤机制。

模型构建：采用CDX/PDX模型、耐药细胞系进行体内外药效与PK/PD评价。

药物名称	研发机构	核心靶点	研发阶段	适应症
HLD-0915	Halda Therapeutics / 强生	雄激素受体（AR）	临床Ⅰ/Ⅱ期	前列腺癌
HLD-0117	Halda Therapeutics	雌激素受体（ER）	临床Ⅰ期	转移性乳腺癌、ER阳性乳腺癌

目前，RIPTAC赛道已有两款分子进入临床开发阶段。HLD-0915（Halda Therapeutics，现已被强生收购）以雄激素受体（AR）为靶点、BRD4为效应蛋白，处于临床Ⅰ/Ⅱ期，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）

HLD-0117同样由Halda/强生开发，靶向雌激素受体（ER），处于临床Ⅰ期，针对ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌（含内分泌治疗耐药）。两款分子的临床推进，标志着RIPTAC策略已进入转化验证阶段。

RIPTAC代表了一种不依赖降解的邻近诱导药物模式。其对耐药肿瘤的潜在优势、与PROTAC的协同或互补应用，以及连接子化学空间的设计优化，均是当前研究的重点方向。随着HLD‑0915和HLD‑0117等多个候选分子进入临床试验，该策略的成药性将得到进一步验证。与此同时，优爱生物的高质量的效应蛋白、靶蛋白产品以及TR-FRET等检测体系的成熟，为RIPTAC分子的筛选、机制研究和体内外药效评价提供了有力工具。

靶点	产品名称	标签	货号
BRD4	Biotinylated BRD4 Protein, Human	Biotin	UA080398
	BRD4 His Tag Protein, Human	His Tag	UA080277
	BRD4(BD1) GST Tag Protein,Human	GST Tag	UA080530
	BRD4(BD2) GST Tag Protein,Human	GST Tag	UA080531
FKBP12	FKBP12 His Tag Protein, Human	His Tag	UA010605
PLK1	PLK1 GST&His Tag Protein, Human	GST Tag、His Tag	UA085052
CDK	CDK7/Cyclin H/MAT1 Protein	His Tag、Flag Tag、GST Tag	UA080226
	CDK2 Protein	Avi Tag、His Tag	UA080212

靶点	产品名称	标签	货号
AR	ANDR(LBD) Protein, Human	SUMO、His Tag、Myc	UA080416
ER	ER alpha Protein, Human	No Tag	UA085061
ALK	ALK-1/ACVRL1 His Tag Protein, Human	His Tag	UA010452
BCL6	BCL6 Protein, Human	His Tag	UA080266
Akt	AKT2 GST Tag Protein, Human	GST Tag	UA080316
BTK	BTK Protein	GST Tag	UA080041